氟喹诺酮类药物的药动学与药效学

陈雪华 何礼贤

自第一个在1962年应用临床以来，新的喹诺酮类药物不断被开发和应用于临床，专门是在C-6位引进氟的氟喹诺酮类药物诺氟沙星的问世，氟喹诺酮类的抗菌活性和抗菌谱有了专门大提高，初期的氟喹诺酮类药物如环丙沙星要紧对革兰阴性均有壮大的抗菌活性，对阳性球菌那么作用较差。但近5年来发觉的新氟喹诺酮类药物如左氧氟沙星（levofloxacin）、吉米沙星（gemifloxacin）、加替沙星（gatifloxacin）和莫西沙星（moxifloxacin）显示出壮大的抗革兰阳性球菌和厌氧菌的活性，对肺炎链球菌包括青霉素耐药肺炎链球菌和不典型病原体如肺炎衣原体和肺炎支原体有壮大的抗菌作用，同时维持了其良好的抗革兰阴性菌活性，这些优良特性使新氟喹诺酮类几乎成为呼吸道感染的理想医治药物。抗感染化疗药物的药动学（pharmacokinetics，PK）和药效学（pharmacodynamics，PD）研究的深切，熟悉到预测抗感染药物的疗效已不单单单纯从既往的药动学参数和体外细菌的MIC来判定，而是必需结合药动学和药效学的特性综合判定。即通过抗菌药物的PK/PD参数来评判抗菌药物的体内疗效。而且新氟喹诺酮类药物具有良好的药动学特性，口服或静脉给药在组织中达到很高的浓度乃至超过血清浓度，一系列的研究也显示新氟喹诺酮类具有专门好的PK/PD指标，下面详细介绍新氟喹诺酮类药物加替沙星、吉米沙星、左氧氟沙星和莫西沙星和老的氟喹诺类药物环丙沙星的药动学和药效学特点。另外一些老的氟喹诺酮类和有毒性问题的新氟喹诺酮类如克林沙星（clinafloxacin）、格雷沙星（grepafloxacin）、司帕沙星（sparfloxacin）、和曲伐沙星（trovafloxacin）不做讨论范围。

一、大体概念 1. 药动学和药效学

抗菌药物的药物动力学亦称药动学，指用动力学（kinetics）的原理与数学模式，定量描述与归纳抗菌药物通过各类途径（如静脉注射、静脉滴注、口服给药等）进入体内的吸收(Absorption)、散布(Distribution)、代谢(Metabolism)和排泄(Elimination)，即研究A．D．M．E．进程中血药浓度随时刻动态转变规律的学科。抗菌药物的效应动力学，简称药效学，是研究抗菌药物的血清浓度和抗菌药物在感染部位的抗微生物成效之间的关系的学科。

2. 经常使用的药动学和药效学参数

近十年来，有关抗感染药物的药动学和药效学取得了专门大的进展，有关PK/PD的概念慢慢被人们同意，为了统一概念便于交流，2002年在荷兰奈梅根(Nijmegen)召开的国际抗感染药理学会（ internation society of anti-infective pharmacology，ISAP）会议对PK/PD的术语作了统一规定。药动学参数（如AUC、峰浓度）和微生物参数（如MIC）之间的定量关系称之为PK/PD指标。如图1。

1) 生物利费用（bioavailability）：系指药物从某制剂吸收进全身血循环的速度和程度。通常通过测定药物进入全身血循环的相对量用血药浓度－时刻曲线下面积AUC0-∞或尿中排药量表示吸收程度。

2) 半减期（half－life，T1/2）：即指血药浓度下降一半所需要的时刻。

3) MIC：（minimum inhibitory concentration）：最低抑菌浓度，即为能抑制细菌生长的最低的抗菌药物浓度。

4) MIC90：能抑制90%以上细菌生长的抗菌药物浓度。 5) AUC：24h内稳态血药浓度时刻曲线下的面积。即24hAUC或AUC0-24，或AUC24。

6) AUC/MIC：即24hAUC和MIC的比值。

7) Peak或Cmax ：血药峰浓度，给药后达到的最高血药浓度。 8) Peak/MIC(Cmax/MIC) ：抗菌药物峰浓度和MIC的比值。 9) PAE（post antibiotic effect）：抗生素后效应，即在去除抗菌药物后，能够抑制细菌生长的时刻。

10) sub MIC effect：亚抑菌浓度作用，即在抗菌药物浓度小于

MIC时，抗菌药物对细菌的抑制作用。 图1：PK/PD参数

二、依照PK/PD的抗菌药物分类

依照抗菌药物的药效学原理，抗菌药物分为浓度依托性抗生素和时刻依托性抗生素。浓度依托性抗生素其抗菌药物的作用决定于药物的峰浓度(peak concentration)，其峰浓度和MIC比值越大，其抗菌作用越强，AUC/MIC和Peak/MIC是其要紧的观看指标，其代表品种有氟喹诺酮类和氨基糖苷类。时刻依托性抗生素其抗菌作用要紧依托于血清浓度超过MIC的时刻，超过MIC时刻越

长，即T＞MIC越大，抗菌作用越好，并非要求有很高的血清浓度。其代表类型是β内酰胺类、万古霉素和克林霉素。如表1。 表1：抗菌药物的PK/PD分类

时间依赖的抗菌药物 β－内酰胺类（beta-lactams） 大环内酯类(macrolides) 克林霉素(clindamycin) 糖肽类(glycopeptides) 噁唑烷酮类(oxazolidinones) 甘氨酰环素(glycylcycines) 浓度依赖的抗菌药物 氨基糖苷类（aminoglycosides） 氟喹诺酮类(fluoroquinolones) 甲硝唑(metronidazole) 酮内酯类(ketolides)

三、氟喹诺酮类药物的药动学

新氟喹诺酮类药物单一剂量口服的药动学参数如表2。 1.吸收

所有新氟喹诺酮类药物口服吸收好，生物利费用大约在吉米沙星的70%和左氧氟沙星的99%之间。口服吸收迅速，在1～2h达到峰浓度。与食物一路摄入能使喹诺酮类的吸收延迟，但不阻碍新氟喹诺酮类的生物利费用和AUC值，因此并非要求要空肚服用。 2.散布

新氟喹诺酮类的散布容积较大，在～kg之间，蛋白结合率在20~60%。新氟喹诺酮类能专门好地穿透肺泡巨噬细胞，支气管粘膜、上皮衬液和唾液。组织和体液浓度常超过血清浓度。

3.排除

所有新氟喹诺酮类的半减期都超过环丙沙星，在～，加替沙星和左氧氟沙星要紧在肾脏排泄，在尿中排出原型的75％以上。而吉米沙星和莫西沙星通过非肾要紧为肝的途径排泄，在肾功能损害的情形下，加替沙星和左氧氟沙星需调整剂量，在肝功能损伤情形下那么不需调整剂量；而吉米沙星只有在肾功能严峻损害的情形下需调整剂量(肌酐清除率＜29ml/min)。

大量的资料显示新氟喹诺酮类的生物利费用和药动学参数在老年人不受阻碍。左氧氟沙星在HIV病人其代谢和正常人是相似的。 表2 单一口服剂量的药动学参数

生物利用Cmax AUC Tmax T1/2 PB (h) (h) (%) 药物 剂量 度（％） （μg/ml） (mg/h/L) 70 70 96 环丙沙星 500mg 750mg 400mg 30 30 20 加替沙星 吉米沙星 320mg 0mg 70 70 60 60 左氧氟沙星 0 莫西沙星 0 500mg 99 31 750mg 200mg 400mg 99 86 86 10 10 31 48 48 Tmax 为达峰时刻，PB为蛋白结合率

四、氟喹诺酮类的药效学

氟喹诺酮类的杀菌成效通过浓度依托的方式和持续的抗生素后效应来表现。在动物体内和人的研究显示药效学24hAUC/ MIC参数和细菌清除率的相关性最好。Cmax/MIC与细菌清除率和预防耐药性的产生也呈正相关。临床数据显示Cmax/MIC比在10:1以上和AUC24/MIC在100～125在医院取得性铜绿假单胞菌下呼吸道感染中能达到最大的细菌清除率和预防耐药。

但在肺炎链球菌引发的社区取得性呼吸道感染如慢性支气管炎急性发作和社区取得性肺炎的动物模型和临床数听说明，游离药物的AUC24/MIC≥25是细菌清除的界限。表3显示的是氟喹诺酮类单剂口服对肺炎链球菌的药效学参数，用的是游离的药物浓度AUC24和Cmax，不包括与蛋白结合的药物浓度，因为抗菌药物是通过游离的药物起作用。

所有的新氟喹诺酮类药物（加替沙星、吉米沙星、左氧氟沙星、和莫西沙星）对肺炎链球菌的游离AUC24/MIC均＞25（35～133）；但环丙沙星（500mg BID）的游离AUC24/MIC仅为7（表3）。所有氟喹诺酮类中，包括环丙沙星对流感嗜血杆菌的游离AUC24/MIC均≥500(500~1600)（表4），对莫他卡拉菌的游离AUC24/MIC≥250（250～800）（表5）。所有新氟喹诺酮类对肺炎链球菌的游离Cmax/MIC≥（～），但环丙沙星（500mg BID）的游离Cmax/MIC仅为；所有氟喹诺酮类，包括环丙沙星对流感嗜血杆菌的游离Cmax/MIC均≥57(57~207)，对莫他卡拉菌的游离Cmax/MIC≥28（28～103）。

以上资料显示新氟喹诺酮类和环丙沙星对流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌有很高的AUC24/MIC(≥250)和Cmax/MIC（≥28），说明这些药物对流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌引发的社区呼吸道感染有专门好的细菌清除作用。但环丙沙星和新氟喹诺酮类抗生素相较，其对肺炎链球菌的作用达不到细菌清除的要求。 表3 氟喹诺酮类药物对肺炎链球菌的药动学和药效学参数

药物 剂量 PB Cmax AUC24 MIC90 AUC24 Cmax （％） （μg/ml） (mg/h/L) （μg/ml） /MIC /MIC 30 30 20 环丙沙星 0 加替沙星 吉米沙星 左氧氟沙星 莫西沙星 500mg bid 750mg bid 400mg QD 14 20 24 2 2 7 10 48 320mg QD 60 4 133 500mg QD 30 35 1 35 400mg QD 50 15 60

表4. 氟喹诺酮类药物对流感嗜血杆菌药动学和药效学参数

药物 环丙沙星 加替沙星 吉米沙星 左氧氟沙星 莫西沙星 MIC90（μg/ml AUC24/MIC 1750 1600 500 1167 500 Cmax/MIC 200 207 63 120 57

表5. 氟喹诺酮类药物对卡他莫拉菌药动学和药效学参数

药物 环丙沙星 加替沙星 吉米沙星 左氧氟沙星 莫西沙星 MIC90（μg/ml AUC24/MIC 467 800 267 583 250 Cmax/MIC 53 103 33 60 28

氟喹诺酮类另一个药效学特性即为抗生素后效应（PAE），所有的抗生素在体外对革兰阳性菌均具有抗生素后效应，氟喹诺酮类对革兰阴性杆菌也有很长的PAE，氟喹诺酮类对革兰阳性菌和革兰阴性菌的PAE在~之间。PAE的存在使抗菌药物在浓度低于MIC时仍然发挥较强的抗菌活性，氟喹诺酮类药物也存在亚抑菌浓度作用（sub MIC effect），事实上，体内PAE包括了亚抑菌浓度作用。

总之，良好的PK/PD指标不仅有利于快速清除细菌，也是预防耐药性产生的重要保证，新氟喹诺酮类药物左氧氟沙星、加替沙星、吉米沙星和莫西沙星对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、和卡他莫拉菌良好的药效学参数，及对不典型病原体作用，使其成为社区取得性呼吸道感染的首选药物之一。

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